En una Inglaterra victoriana, los humanos luchan por sobrevivir ante la amenaza de los Akuma, un arma que nace aprovechando los momentos tristes y desesperados de las personas y que se alimenta de sus almas. Los únicos dignos de hacerles frente son los llamados "exorcistas", humanos con habilidades especiales, entre ellas el control de la inocencia, una sustancia divina creada en el pasado para combatir a los akuma.
La historia empieza con Allen Walker, un joven exorcista que pasará a formar parte de una organización vinculada con el Vaticano, responsable de eliminar a todos los akuma del mundo. Con ayuda de la "Inocencia", que se convierte en una potente arma de combate cuando encuentra a una persona compatible, luchará junto con sus compañeros de la organización para librar al mundo de las tinieblas podrucidas por los enemigos.
Los akuma, por su parte, son peligrosos seres con la capacidad de controlar a personas inocentes. Pueden ser de distintos niveles, y no están solos, puesto que en la historia irán apareciendo villanos adicionales que tratarán de eliminar a Walker y sus compañeros exorcistas. Los Akuma son creadas por un tal “Creador”, un personaje que su deseo más anhelado es un mundo sin humanos.
Con un ambiente gótico, D.Gray-Man nos muestra la cara más oscura de las personas y las batallas visualmente espectaculares que realizan unos cuantos elegidos.